作者：舒躍龍 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)研究所所長、亞太流感控制聯(lián)盟主席、中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)病毒學(xué)分會(huì)主任委員
流感是一種重要的呼吸道傳染病，給全球造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和疾病負(fù)擔(dān)。接種流感疫苗是預(yù)防流感、降低流感危害以及減少各類并發(fā)癥的有效干預(yù)措施。今天我主要跟大家介紹下國內(nèi)外已上市疫苗的最新進(jìn)展。
廣泛使用的滅活和減毒疫苗
全球已上市的流感疫苗主要分為流感滅活疫苗(IIV)、流感減毒活疫苗(LAIV)和重組流感疫苗(RIV)等。按照疫苗所含組份，流感疫苗包括三價(jià)和四價(jià)。而我國現(xiàn)已上市的疫苗有三價(jià)滅活流感疫苗、四價(jià)滅活流感疫苗、三價(jià)減毒活流感疫苗、三價(jià)亞單位疫苗。三價(jià)或者四價(jià)是根據(jù)疫苗所包括的抗原成分來區(qū)別的，人群中主要流行甲型和乙型流感病毒，其中甲型包括H1N1和H3N2，乙型包括Yamagata(BY)和Victoria(BV)兩個(gè)系，四價(jià)包括了四種病毒亞型，三價(jià)根據(jù)全球的監(jiān)測(cè)結(jié)果，挑選乙型流感一個(gè)主要流行系病毒(BY或者BV)，2020年新冠疫情發(fā)生后，全球基本沒有BY流行，因此目前的三價(jià)流感疫苗為H1N1+H3N2+BV?！吨袊鞲幸呙珙A(yù)防接種技術(shù)指南(2022-2023)》中對(duì)于不同價(jià)次疫苗不做優(yōu)先推薦，盡早接種，盡早保護(hù)。
?滅活流感疫苗
滅活流感疫苗是流感病毒經(jīng)甲醛等處理后，失去感染性的同時(shí)會(huì)保留抗原性，加入穩(wěn)定劑后所制備。滅活流感疫苗分為全病毒滅活疫苗、裂解滅活疫苗以及亞單位滅活疫苗。將流感病毒接種于雞胚尿囊腔中，之后收獲尿囊液，經(jīng)歷滅活、離?、濃縮、純化后得到病毒原液，檢測(cè)合格后分包裝，制備成流感全病毒滅活疫苗。
在流感全病毒滅活疫苗的基礎(chǔ)上，添加裂解劑，去除病毒核酸和?分?蛋白質(zhì)，保留有效抗原成分，最后去除掉這些裂解劑，對(duì)有效抗原成分進(jìn)行提純，制備成裂解型流感滅活疫苗。
在裂解型流感滅活疫苗的基礎(chǔ)上，人們通過選擇合適的裂解劑和裂解條件，可以將抗原成分進(jìn)?步裂解及提純，得到亞單位型流感滅活疫苗。
裂解型和亞單位流感滅活疫苗的優(yōu)點(diǎn)是去除了多余成分，因此可以減少不良反應(yīng)，保持較?的免疫原性，但?藝更加復(fù)雜，提高了生產(chǎn)成本。
目前我國滅活流感疫苗的生產(chǎn)基質(zhì)為9~11日齡的雞胚，市場上主要是裂解型和亞單位型滅活疫苗。
?流感病毒減毒活疫苗
研究人員通過將野生流感病毒經(jīng)反復(fù)傳代減毒后獲得的適應(yīng)株，與當(dāng)年流行毒株重配來制備流感病毒減毒活疫苗。這種方法使得流感病毒喪失大部分致病性，明顯減弱毒性的同時(shí)使病原體活性基本不變，進(jìn)而保留免疫原性。也就是說，當(dāng)人體接種減毒活疫苗后，不會(huì)使機(jī)體致病，但會(huì)引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生類似自然感染的免疫應(yīng)答反應(yīng)，特別是可產(chǎn)生黏膜免疫，從而對(duì)接種者起到保護(hù)作用。
創(chuàng)新不停滯 多種新型流感疫苗問世
近年來國內(nèi)外對(duì)新型疫苗的研究從未停滯，經(jīng)過大量的流感疫苗臨床研究，國外已有多種新型流感疫苗上市，國內(nèi)流感疫苗廠家也在積極投入新型流感疫苗的研發(fā)。
?高劑量雞胚滅活流感疫苗(IIV-high dose，IIV-HD)
IIV-HD可用于65歲及以上老年人群，疫苗的每個(gè)流感毒株血凝素含量是標(biāo)準(zhǔn)劑量滅活流感疫苗(IIV-standard 高 dose，IIV-SD)的4倍 ，可以使老年人產(chǎn)生更好的免疫應(yīng)答，減少與流感相關(guān)的住院率和死亡率。此外，根據(jù)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析顯示，IIV-HD可大大降低了患者的住院費(fèi)用，尤其是在老年人中更節(jié)省成本。
?佐劑流感疫苗
佐劑是疫苗中用于增強(qiáng)免疫效果的成分，對(duì)于免疫應(yīng)答較弱的老年人，佐劑在改善免疫應(yīng)答和遞送至抗原呈遞細(xì)胞方面發(fā)揮重要作用，可以更好地增強(qiáng)免疫反應(yīng)。佐劑還可以減少生產(chǎn)疫苗所需的抗原量，從而達(dá)到用同樣的抗原生產(chǎn)更多疫苗的目的。佐劑流感疫苗可用于65歲及以上人群。
?細(xì)胞培養(yǎng)流感疫苗
細(xì)胞培養(yǎng)流感疫苗是以細(xì)胞為培養(yǎng)基質(zhì)，主要使用犬腎上皮細(xì)胞(MDCK)代替雞胚作為流感病毒的宿主，目前已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于4歲及以上人群。細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的潛在優(yōu)勢(shì)為，一旦發(fā)生流感大流行，它能夠更快地啟動(dòng)疫苗生產(chǎn)過程。細(xì)胞培養(yǎng)流感疫苗的生產(chǎn)不依賴雞胚供應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)基于細(xì)胞培養(yǎng)疫苗可觀察到更好的疫苗有效性。目前國內(nèi)已經(jīng)有廠家的細(xì)胞培養(yǎng)流感疫苗進(jìn)入臨床研究階段。
?重組流感疫苗
重組流感疫苗是利用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)，通過昆蟲細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)生血凝素抗原，保證疫苗與野生型流行流感病毒血凝素完全一致。這種方法不需要使用雞胚或細(xì)胞培養(yǎng)活體病毒，因此在流感大流行或雞胚供應(yīng)緊張情況下，重組流感疫苗的生產(chǎn)過程更迅速，短時(shí)間可以提供大量血凝素抗原用于制備疫苗，特別適用于需要每年調(diào)整疫苗株的流感疫苗。
與此同時(shí)，重組流感疫苗的抗原含量是普通滅活疫苗劑量的3倍，但由于不含雞蛋蛋白、其他流感病毒蛋白，抗原純度較高，劑量加大時(shí)也不會(huì)顯著增加接種者不良反應(yīng)。該技術(shù)還避免了病毒在雞胚培養(yǎng)過程中發(fā)生適應(yīng)性突變引起疫苗病毒和流行病毒之間的不匹配，避免影響疫苗保護(hù)效果。
由于流感病毒的高度變異，未來疫苗研發(fā)仍需努力
流感病毒的快速變異不僅影響疫苗的保護(hù)效果，而且將來一旦出現(xiàn)新的病毒將會(huì)導(dǎo)致流感大流行的發(fā)生，因此理想的流感疫苗要能夠克服流感病毒的變異挑戰(zhàn)，而且能夠提供持久的免疫保護(hù);一旦流感大流行發(fā)生能夠快速生產(chǎn)出足夠的疫苗。一些新技術(shù)的出現(xiàn)為新型流感疫苗的研發(fā)提供了可能，比如新型佐劑結(jié)合流感保守抗原的廣譜疫苗、mRNA納米顆粒疫苗、病毒載體疫苗等等，這些新型疫苗的研發(fā)將為季節(jié)性流感的防控提供一種高效持久的產(chǎn)品，對(duì)于將來流感大流行的應(yīng)對(duì)也十分重要。
