《中國心血管健康與疾病報(bào)告2021》顯示，我國心血管病的發(fā)病率與致死率仍高居榜首，并呈逐年遞增趨勢(shì)，已成為重大公共衛(wèi)生問題。血管旁路移植術(shù)是目前治療冠心病和外周血管疾病的重要手段。然而小于6毫米的人工血管，由于其再狹窄發(fā)生率高，目前仍沒有產(chǎn)品成功用于臨床。
南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙強(qiáng)教授課題組聯(lián)合浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院徐清波教授課題組，研獲了一種具有仿生天然血管功能的新型生物復(fù)合人工血管，可在體內(nèi)緩慢釋放一氧化氮，促進(jìn)血管組織再生并抑制血管鈣化，顯著提高血管長(zhǎng)期通暢率，有效破解了小口徑人工血管再狹窄難題，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。相關(guān)研究論文日前發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞報(bào)告》上。
小口徑人工血管長(zhǎng)期通暢率成瓶頸
據(jù)介紹，在臨床上進(jìn)行冠脈搭橋手術(shù)時(shí)，使用的橋血管多取自患者自身，包括橈動(dòng)脈、內(nèi)乳動(dòng)脈和大隱靜脈等。自體血管由于長(zhǎng)期通暢率高，成為臨床治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，自身的血管來源有限，且會(huì)帶來二次創(chuàng)傷，因此亟須發(fā)展可替代自身血管的人工血管。
理想的人工血管需具備良好的生物相容性及力學(xué)性能，體內(nèi)抗凝血性及良好的長(zhǎng)期通暢率。人工血管的設(shè)計(jì)構(gòu)建涉及材料工程、生物工程、醫(yī)學(xué)等多個(gè)學(xué)科。
目前，人工血管按血管直徑可以分為大口徑(直徑大于6毫米)和小口徑(直徑小于6毫米)血管。其中大口徑血管由不可降解的合成材料(如膨體聚四氟乙烯、滌綸等)制備，主要用于大血管置換術(shù)，并取得了滿意的效果。國內(nèi)外已有多個(gè)產(chǎn)品成功應(yīng)用于臨床。
而小口徑人工血管的臨床應(yīng)用面也非常廣泛。
據(jù)介紹，目前我國冠心病患者超過1100萬人，下肢動(dòng)脈疾病患者超過4500萬人，相當(dāng)一部分病人需要接受血管置換(搭橋)治療，對(duì)于小口徑人工血管的需求巨大。此外，目前我國血液透析患者已超過69萬人。人工血管用于終末期腎病患者血液透析通路的建立，對(duì)于延長(zhǎng)患者生存期具有重要作用。
但目前并沒有成功應(yīng)用于臨床的小口徑人工血管。公開資料顯示，全球范圍內(nèi)僅有2款小口徑人工血管進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
“由于材料自身的血液相容性能不佳，當(dāng)與血液接觸后會(huì)引發(fā)不同程度的凝血和血栓形成，造成血管閉塞。”趙強(qiáng)解釋，此外，這些合成材料無法支持內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和生長(zhǎng)，人工血管植入體內(nèi)后不能實(shí)現(xiàn)內(nèi)皮化，導(dǎo)致血管再狹窄，小口徑人工血管的長(zhǎng)期通暢率無法保證。
因此，小口徑人工血管也一直是心血管植介入器械領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)的研究方向之一，也是制約我國創(chuàng)新醫(yī)療器械發(fā)展的關(guān)鍵難題之一。
可釋放一氧化氮的新型生物復(fù)合人工血管
目前人工血管的研究方向主要包括血管材料的創(chuàng)新研究和血管再生機(jī)制研究。
其中血管材料方面的研究包括：新材料開發(fā)應(yīng)用、3D打印等新型血管制備技術(shù)，以及材料表面功能化修飾等;血管再生機(jī)制方面的研究包括：研究參與血管組織再生的細(xì)胞來源、內(nèi)源性血管干細(xì)胞對(duì)組織再生的貢獻(xiàn)，以及如何通過調(diào)控免疫反應(yīng)誘導(dǎo)組織再生等。
為了突破小口徑人工血管的瓶頸，趙強(qiáng)課題組將血管再生機(jī)制研究與新型血管材料設(shè)計(jì)開發(fā)有機(jī)結(jié)合，形成了一個(gè)全鏈條的研究。
“正在進(jìn)行研發(fā)的小口徑人工血管主要包括兩類，一類是生物型，也就是經(jīng)過脫細(xì)胞處理的人(動(dòng)物)源血管;另一類是由可降解高分子材料制備的人工血管。”趙強(qiáng)介紹，“特別是近年來，動(dòng)物(豬)來源的天然血管由于其來源廣泛，并具有與人血管類似的尺寸，受到了廣泛關(guān)注。其可經(jīng)過去細(xì)胞化處理消除免疫原性，并保留良好的細(xì)胞外基質(zhì)成分和結(jié)構(gòu)。”
因此在材料設(shè)計(jì)制備方面，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將天然細(xì)胞外基質(zhì)材料與合成高分子材料結(jié)合起來，制備復(fù)合型人工血管。
“這種新型人工血管具有雙層結(jié)構(gòu)，內(nèi)層為去細(xì)胞化處理的豬大隱靜脈，其可提供良好的生物相容性和再生活性;外層則采用趙強(qiáng)課題組前期研發(fā)的硝酸酯功能材料，起到力學(xué)支撐作用，復(fù)合血管的力學(xué)強(qiáng)度可達(dá)到或接近天然動(dòng)脈的水平。”趙強(qiáng)說。
更為重要的是，硝酸酯功能材料可以在體內(nèi)環(huán)境中通過多步反應(yīng)轉(zhuǎn)化生成一氧化氮。“一氧化氮作為心血管系統(tǒng)的一個(gè)重要信號(hào)分子，可起到抗凝血和抑制內(nèi)膜增生的重要作用，是降低人工血管再狹窄的一個(gè)關(guān)鍵因素。”趙強(qiáng)介紹，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在小鼠和兔子模型中，新型復(fù)合人工血管局部釋放的一氧化氮有效改善了血管組織再生，促進(jìn)內(nèi)皮形成，并抑制內(nèi)膜增生和血管鈣化等病理性血管重構(gòu)，顯著提高了血管長(zhǎng)期通暢率。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用遺傳譜系示蹤等技術(shù)系統(tǒng)考察并闡明了一氧化氮在調(diào)控血管干/祖細(xì)胞命運(yùn)、改善血管組織再生方面的關(guān)鍵作用和調(diào)控機(jī)制。不僅為新一代小口徑人工血管設(shè)計(jì)制備提出了一個(gè)全新的思路，而且豐富并發(fā)展了組織誘導(dǎo)心血管生物材料的相關(guān)理論。
新型人工血管具有廣闊的應(yīng)用前景
“未來小口徑人工血管需要突破體內(nèi)再生的瓶頸，實(shí)現(xiàn)血管完全內(nèi)皮化，從而從根本上解決血管再狹窄的難題。”趙強(qiáng)介紹，開發(fā)出能用于人心臟搭橋的人工血管是這個(gè)領(lǐng)域科研人員的終極目標(biāo)。
接受搭橋手術(shù)的病人往往患有動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等慢性疾病，其組織再生特別是內(nèi)皮形成更加困難。而且，在病理狀態(tài)下再生的內(nèi)皮會(huì)發(fā)生重構(gòu)甚至也可能退化。而一氧化氮等重要?dú)怏w信號(hào)分子對(duì)于調(diào)控血管穩(wěn)態(tài)，抑制病理性血管重構(gòu)具有重要的意義。
此次研究團(tuán)隊(duì)提出的通過緩釋重要?dú)怏w信號(hào)分子(如一氧化氮)改善人工血管長(zhǎng)期通暢率的研究思路，也適用于其他心血管材料特別是血液接觸材料的研發(fā)。
而通過仿生材料設(shè)計(jì)調(diào)控內(nèi)源性干細(xì)胞定向遷移分化，從而誘導(dǎo)血管原位再生的思路對(duì)于其他組織的修復(fù)再生也具有重要的借鑒意義。該技術(shù)的成功轉(zhuǎn)化，必將有力推動(dòng)小口徑人工血管的大規(guī)模臨床應(yīng)用。
“我們研發(fā)的這類新型生物復(fù)合人工血管具有廣闊的應(yīng)用前景。我們努力推進(jìn)它的臨床應(yīng)用，為提高人民健康水平，推進(jìn)健康中國建設(shè)作出貢獻(xiàn)。”趙強(qiáng)說。(記者 陳 曦)
編輯：郭成 校對(duì)：譚鵬 審核：劉益
